Cum funcționează capsulele cu eliberare prelungită? Un ghid complet

Cum funcționează capsulele cu eliberare extinsă: răspunsul direct

Capsulele cu eliberare prelungită funcționează folosind acoperiri, matrici sau sisteme de membrane specializate în interisauul a capsulă de gelatină coajă pentru a încetini viteza cu care medicamentul activ este eliberat în organism. În loc să se dizolve dintr-o dată, ca o tabletă cu eliberare imediată, medicamentul este eliberat treptat pe o perioadă de obicei cuprinsă între 8 și 24 de ore. Acest mecanism de administrare controlată menține concentrațiile terapeutice ale medicamentului în fluxul sanguin pentru o perioadă mai lungă de timp, reduce frecvența dozării și minimizează vârfurile și minimele nivelurilor plasmatice ale medicamentului care provoacă adesea efecte secundare.

Învelișul exterior este aproape întotdeauna făcut din gelatină - fie capsule gelatinoase tari sau variante de capsule de gelatină moale - care se dizolvă rapid după ingerare, expunând sistemul intern cu eliberare modificată la fluidele gastrointestinale. Tehnologia reală trăiește în interior, nu în carcasă în sine.

Rolul învelișului capsulei de gelatină

The capsulă de gelatină este prima componentă pe care o întâlnește corpul. Gelatina, derivată în principal din colagen animal (surse bovine sau porcine), formează o înveliș subțire, flexibilă și solubilă în apă, care se dezintegrează în câteva minute după ce ajunge la stomac. În capsulele de gelatină tare utilizate pentru formulările cu eliberare prelungită, capsula din două piese (un corp și un capac) acoperă pelete, mini-tablete, granule sau un dop de matrice - toate concepute pentru a-și elibera lent sarcina utilă de medicament.

Spre deosebire de formulările cu eliberare imediată în care medicamentul în sine poate fi comprimat într-o tabletă expusă direct la acidul gastric, învelișul capsulei de gelatină în sistemele cu eliberare prelungită servește ca vehicul de transport protector. Odată ce se dizolvă - de obicei în 5 până la 15 minute - unitățile interne cu eliberare modificată sunt eliberate și își încep funcția de livrare controlată.

Alternative vegetariene precum capsule de hidroxipropil metilceluloză (HPMC). sunt din ce în ce mai folosite în locul capsulelor de gelatină de origine animală, în special pentru piețele de consum care solicită produse pe bază de plante sau conforme cu halal/kosher. Capsulele alternative de gelatină HPMC se comportă în mod similar în ceea ce privește viteza de dizolvare și s-a demonstrat în comparațiile clinice că produc profiluri echivalente de eliberare a medicamentului în majoritatea formulărilor.

Capsule de gelatină tare versus moale în formulări cu eliberare prelungită

Majoritatea produselor cu capsule cu eliberare prelungită folosesc capsule de gelatină tare, deoarece pot ține sisteme de particule solide, cum ar fi pelete acoperite. Capsulele moi de gelatină (capsulele moi) sunt utilizate mai frecvent pentru umpluturi lichide sau semi-solide și sunt mai puțin frecvent utilizate în modelele tradiționale cu eliberare prelungită, deși tehnologiile noi cu matrice semi-solidă schimbă acest lucru. Distincția contează deoarece tehnologia de umplere internă determină mecanismul de eliberare.

Mecanisme de bază care controlează eliberarea de droguri

Nu există o metodă unică pentru a obține o eliberare extinsă. Oamenii de știință din domeniul farmaceutic folosesc mai multe mecanisme distincte în funcție de chimia medicamentului, solubilitate, timpul de înjumătățire și durata eliberării țintă. Înțelegerea fiecărui mecanism ajută la clarificarea de ce unele capsule pot menține nivelurile de droguri timp de 12 ore, în timp ce altele se întind până la 24 de ore.

Difuzie controlată prin membrană

În această abordare, granulele sau granulele încărcate cu medicament din interiorul capsulei de gelatină sunt acoperite cu o membrană polimerică semi-permeabilă. Polimerii obișnuiți includ etilceluloza, Eudragit RS și Eudragit RL. Odată ce capsula de gelatină se dizolvă, lichidul gastrointestinal pătrunde prin membrană, dizolvă medicamentul, iar soluția de medicament difuzează spre exterior prin membrană la o rată controlată de grosimea și permeabilitatea membranei.

Grosimea membranei este un factor determinant primar al vitezei de eliberare. Un strat de etilceluloză mai gros produce o eliberare mai lentă; un strat mai subțire produce o eliberare mai rapidă. Formulatorii pot amesteca tipurile de polimeri cu dizolvare rapidă (Eudragit RL) și cu dizolvare lentă (Eudragit RS) la raporturi specifice pentru a regla fin profilul de eliberare. De exemplu, un raport RS:RL de 70:30 poate produce o eliberare de 12 ore, în timp ce un raport de 50:50 poate produce o eliberare de 8 ore pentru același medicament.

Eliberare susținută bazată pe matrice

Sistemele matrice încorporează medicamentul într-o rețea de polimeri sau lipide. Medicamentul trebuie să difuzeze prin materialul matricei în sine, mai degrabă decât printr-o membrană de suprafață. Sistemele cu matrice hidrofilă folosesc polimeri umflabili precum hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) - atunci când capsula de gelatină se dizolvă și matricea intră în contact cu fluidul gastrointestinal, HPMC se umflă pentru a forma un strat de gel. Moleculele de medicament trebuie să difuzeze prin acest gel, care încetinește semnificativ eliberarea.

Sistemele cu matrice hidrofobă folosesc ceruri inerte (ceară de carnauba, ceară de albine) sau polimeri (etilceluloză) care nu se umflă, dar creează o cale de difuzie sinuoasă. Aceste sisteme sunt deosebit de utile pentru medicamentele solubile în apă care altfel ar elibera prea rapid.

Tehnologia pompei osmotice

Sistemele osmotice folosesc presiunea osmotică ca forță motrice pentru eliberarea medicamentului. Cel mai cunoscut sistem este sistemul OROS (Oral Osmotic) dezvoltat de ALZA Corporation, utilizat acum în medicamente precum Concerta (metilfenidat) și Procardia XL (nifedipină). În interiorul învelișului capsulei de gelatină sau al tabletei se află o membrană semi-permeabilă cu un mic orificiu perforat cu laser. Apa intră prin membrană condusă de presiunea osmotică, care împinge soluția de medicament afară prin orificiu cu o rată de ordin aproape zero - ceea ce înseamnă că o cantitate aproape constantă de medicament este livrată pe unitatea de timp, indiferent de condițiile gastrointestinale.

Sistemele osmotice sunt excepțional de rezistente la efectele alimentare și la modificările pH-ului , făcându-le printre cele mai fiabile tehnologii de eliberare extinsă în uz clinic. Ratele de eliberare a medicamentelor din sistemele de capsule osmotice variază de obicei cu mai puțin de 10% în funcție de condițiile de pH gastric și intestinal.

Complexe de rășini schimbătoare de ioni

Unele capsule cu eliberare prelungită conțin complexe medicament-rășină în care medicamentul este legat de o rășină schimbătoare de ioni. Pe măsură ce complexul călătorește prin tractul gastrointestinal, ionii prezenți în mod natural în fluidele digestive (sodiu, clorură) înlocuiesc medicamentul din rășină, eliberându-l treptat. Acest mecanism este util în special pentru formulările lichide ale medicamentelor cu eliberare prelungită, cum ar fi anumite medicamente pentru suprimarea tusei și antihistaminice.

Sisteme cu particule multiple în interiorul capsulei de gelatină

Multe capsule moderne cu eliberare prelungită folosesc a abordare multiparticule — capsula de gelatină conține sute sau mii de pelete acoperite minuscule (numite și mărgele sau sferoide), fiecare cu diametrul cuprins între 0,5 și 2 mm. Această abordare are câteva avantaje semnificative față de sistemele cu o singură unitate, cum ar fi tabletele matrice.

• Multiparticulele se distribuie în tractul gastrointestinal mai uniform, reducând concentrația locală de medicament și riscul de iritare a mucoasei.
• Dacă învelișul unei pelete este deteriorat, doar o mică parte din doza totală este afectată - nu există o descărcare catastrofală a dozei, așa cum ar putea apărea în cazul unui sistem cu o singură unitate deteriorat.
• Formulatorii pot amesteca populații de pelete cu viteze de eliberare diferite (de exemplu, 20% pelete cu eliberare imediată 80% pelete cu eliberare prelungită) într-o singură capsulă de gelatină pentru a crea profile precise ale concentrației plasmatice.
• Golirea gastrică a peletelor este mai puțin variabilă decât în ​​cazul sistemelor mari cu o singură unitate, ceea ce duce la o farmacocinetică mai consistentă între pacienți.

Medicamente precum diltiazem (Cardizem CD), omeprazol (Prilosec) și dextroamfetamina (Adderall XR) se bazează pe sisteme multiparticule încapsulate în capsule de gelatină tare. Adderall XR, de exemplu, folosește un amestec 50:50 de perle cu eliberare imediată și cu eliberare întârziată într-o singură capsulă de gelatină tare pentru a oferi un profil de eliberare bifazică care imită dozarea de două ori pe zi.

Eliberarea enterică și dependentă de pH în sistemele cu capsule

Nu toate capsulele cu eliberare întârziată sau prelungită eliberează medicamentul în întregul tract gastrointestinal. Sistemele cu acoperire enterică folosesc polimeri care rămân intacți în mediul acid stomacal (pH 1–3), dar se dizolvă rapid când ating pH-ul mai mare al intestinului subțire (pH 5,5–7,4). Polimerii enterici obișnuiți includ ftalatul de acetat de celuloză (CAP), ftalatul de acetat de polivinil (PVAP) și copolimerii acidului metacrilic (clasele Eudragit L și S).

Într-o capsulă de gelatină enterică cu eliberare prelungită, învelișul exterior al capsulei de gelatină tare se dizolvă în stomac, dar granulele sau tabletele acoperite enteric rezistă la dizolvare până când ies în intestinul subțire. Acest lucru este valoros din punct de vedere clinic pentru:

• Protejarea medicamentelor acid-labile cum ar fi omeprazol, pantoprazol și eritromicină din degradarea acidului gastric.
• Protejarea mucoasei gastrice de la medicamente iritante precum aspirina sau naproxenul de sodiu.
• Direcționarea eliberării medicamentului către intestinul subțire sau colon pentru tratamentul localizat al bolii inflamatorii intestinale.

Eudragit S100 se dizolvă la pH 7,0 și peste, făcându-l util pentru țintirea ileonului terminal și a colonului. Eudragit L100 se dizolvă la pH 6,0, vizând intestinul subțire proximal. Prin amestecarea sau stratificarea acestor polimeri pe pelete în interiorul unei capsule de gelatină, farmaciștii pot proiecta sisteme sofisticate de livrare specifice locației.

Compararea tehnologiilor cu capsule cu eliberare extinsă

Tabelul de mai jos rezumă mecanismele primare de eliberare extinsă utilizate în produsele pe bază de capsule de gelatină, polimerii lor cheie, duratele tipice de eliberare și exemplele de medicamente:

Ce se întâmplă pas cu pas după ce înghiți o capsulă cu eliberare prelungită

Mersul prin călătoria fiziologică a unei capsule de gelatină cu eliberare prelungită face mecanismul mai ușor de vizualizat:

1. Înghițire (0 minute): Învelișul capsulei de gelatină tare este înghițit intact. Suprafața sa netedă facilitează înghițirea ușoară chiar și pentru capsule de dimensiuni mai mari.
2. Dizolvarea gastrică a cochiliei (5-15 minute): Lichidul gastric (pH ~1–3) dizolvă rapid învelișul capsulei de gelatină, eliberând granulele interne, matricea sau granulele în mediul stomacal.
3. Reședință gastrică (15–60 minute): Sistemul intern multiparticule sau matriceal începe să fie expus lichidului gastric. Pentru sistemele enterice, învelișul rezistent la acid previne eliberarea medicamentului în această fază. Pentru sistemele cu membrană sau matrice, eliberarea medicamentului începe lent aici.
4. Golirea gastrica (30-120 minute): Peleții se golesc în intestinul subțire în funcție de dimensiunea și motilitatea lor. Multiparticulele sub 2 mm se golesc mai previzibil decât unitățile mari. Statul Fed poate întârzia acest pas cu 30-90 de minute pentru unele sisteme.
5. Tranzitul intestinal subțire și eliberarea susținută a medicamentului (2-8 ore): Aici are loc cea mai mare eliberare extinsă a medicamentului. Intestinul subțire oferă o suprafață mare de absorbție (~200 m²) și un interval de pH de 5,5-7,4. Granulele acoperite cu membrană continuă să elibereze medicamentul prin difuzie; sistemele matricei continuă să se erodeze sau să se umfle; sistemele enterice se dizolvă aici.
6. Faza colonică (8-24 ore): Pentru formulările cu acțiune foarte lungă, eliberarea medicamentului continuă în colon. Cu toate acestea, absorbția colonică este limitată pentru multe medicamente din cauza suprafeței reduse și a pH-ului modificat, astfel încât formulatorii trebuie să asigure o eliberare suficientă a medicamentului înainte de această fază pentru medicamentele cu absorbție colonică slabă.

Beneficii farmacocinetice: de ce contează clinic eliberarea prelungită

Rațiunea clinică pentru formulările de capsule cu eliberare prelungită depășește confortul pacientului. Profilul farmacocinetic produs de aceste sisteme are consecințe terapeutice directe.

Reducerea concentrației plasmatice maxime (C-max)

Formulările cu eliberare imediată produc o creștere accentuată a concentrației plasmatice a medicamentului la scurt timp după administrare - adesea asociată cu efecte secundare. Sistemele de eliberare extinsă aplatizează acest vârf. De exemplu, nifedipina cu eliberare imediată provoacă tahicardie reflexă și cefalee datorită concentrației sale rapide de vârf, în timp ce nifedipina cu eliberare prelungită (Procardia XL) produce o curbă de concentrare netedă care elimină în mare măsură aceste efecte secundare. C-max-ul versiunii cu eliberare extinsă este cu aproximativ 30–40% mai mic decât versiunea cu eliberare imediată la doze totale echivalente.

Menținerea concentrației minime efective (MEC)

Formulările cu eliberare prelungită sunt concepute astfel încât nivelurile plasmatice ale medicamentului să rămână peste concentrația minimă efectivă pe tot parcursul intervalului de dozare. Pentru antibioticele cu ucidere independentă de concentrație (dependentă de timp), menținerea peste MEC pentru un procent mai mare din intervalul de dozare se corelează direct cu eficacitatea clinică. Pentru managementul afecțiunilor cronice - hipertensiune arterială, diabet, epilepsie - menținerea nivelurilor constante de medicamente previne lacunele terapeutice care ar putea duce la apariția simptomelor.

Aderență îmbunătățită la medicamente

Reducerea frecvenței dozării de la trei sau patru ori pe zi la o dată sau de două ori pe zi are un impact măsurabil asupra aderenței pacientului. Meta-analizele datelor de aderență arată în mod constant acest lucru dozarea o dată pe zi îmbunătățește ratele de aderență cu 15-25% comparativ cu dozele zilnice multiple în managementul bolilor cronice. Aceasta nu este o diferență banală - în boli precum hipertensiunea arterială, unde controlul consecvent pe termen lung este esențial pentru a preveni accidentul vascular cerebral și evenimentele cardiace, îmbunătățirile aderenței se traduc direct în rezultate mai bune.

Acoperire peste noapte

Afecțiuni precum hipertensiunea arterială, epilepsia, astmul și durerea urmează modele circadiene. Medicamentele cu eliberare imediată luate la culcare pot dispărea în timpul orelor dimineții devreme - tocmai atunci când riscul de evenimente cardiace sau de activitate convulsivă este crescut. Formulările de capsule cu eliberare prelungită pot oferi o acoperire de 24 de ore de la o singură doză de seară, abordând această vulnerabilitate clinică.

Factori care pot modifica performanța capsulelor cu eliberare prelungită

Sistemele de eliberare extinsă sunt concepute în baza unor ipoteze specifice. Mai mulți factori fiziologici și comportamentali pot perturba profilul de eliberare intenționat.

Efecte alimentare

Alimentele întârzie golirea gastrică, ceea ce poate prelungi timpul de rezidență gastrică a sistemelor de eliberare prelungită. Pentru majoritatea formulărilor cu capsule de gelatină multiparticule, acest efect este minim. Cu toate acestea, mesele bogate în grăsimi pot crește absorbția unor medicamente din sistemele matrice – un fenomen numit efect alimentar. Comprimate de nifedipină cu eliberare prelungită luate cu suc de grepfrut poate vedea o creștere a biodisponibilității cu până la 34% datorită inhibării CYP3A4 în peretele intestinal, un exemplu de interacțiune farmacocinetică aliment-medicament suprapusă unui sistem de eliberare prelungită.

Tulburări de motilitate gastrointestinală

Afecțiunile care accelerează tranzitul gastrointestinal - cum ar fi boala Crohn, sindromul intestinului scurt sau diareea severă - pot face ca granulele cu eliberare prelungită să iasă din intestinul subțire absorbant înainte de a-și elibera întreaga încărcătură de medicament, ceea ce duce la subdozare. În schimb, motilitatea încetinită (așa cum se observă în cazul gastroparezei diabetice sau al consumului de opioide) poate prelungi timpul de ședere și poate crește absorbția totală a medicamentului peste nivelurile așteptate.

Deschiderea sau zdrobirea capsulelor cu eliberare prelungită

Unii pacienți și îngrijitori deschid învelișurile capsulelor de gelatină pentru a amesteca conținutul cu alimente sau lichide pentru o înghițire mai ușoară. Această practică este sigură numai pentru sistemele cu particule multiple în care peleții individuale sunt lăsați intacte. Întreaga doză poate fi stropită pe alimente moi precum sosul de mere fără a perturba mecanismul de eliberare, atâta timp cât peletele nu sunt mestecate. Cu toate acestea, capsulele care conțin dopuri de matrice, unități osmotice sau sisteme cu eliberare modificată cu o singură unitate nu trebuie niciodată deschise, zdrobite sau mestecate - acest lucru distruge mecanismul de eliberare prelungită și eliberează întreaga doză imediat, riscând pierderea dozei și toxicitatea.

Condiții de depozitare

Capsulele de gelatină sunt higroscopice - absorb umezeala din mediu. Umiditatea excesivă poate face ca învelișul capsulei de gelatină să se înmoaie, să se lipească sau să se deformeze, ceea ce poate afecta modul în care sistemul intern eliberează medicamentul. Majoritatea produselor capsule cu eliberare prelungită trebuie păstrate la temperaturi sub 30°C în condiții de umiditate scăzută și păstrate în ambalajul lor original până la utilizare.

Terminologie de reglementare: ER, XR, SR, CD — Ce înseamnă aceste abrevieri?

Producătorii de medicamente folosesc o varietate de sufixe pentru a indica formulările cu eliberare modificată, ceea ce poate provoca confuzie. Din punct de vedere normativ, FDA clasifică produsele cu eliberare modificată ca oricare eliberare prelungită (ER) or eliberare întârziată (DR) . Toate sufixele comerciale de mai jos se referă la variații ale acestor două categorii:

• ER (Versiune extinsă): Termen generic pentru eliberarea susținută/prelungită în timp.
• XR sau XL (lansare extinsă/lungime extinsă): Folosit interschimbabil cu ER; frecvente în medicamentele pentru ADHD și antidepresive.
• SR (eliberare susținută): Echivalent funcțional cu ER; frecvente în medicamentele cardiovasculare mai vechi și produsele cu teofilină.
• CR (Versiune controlată): Implica un control mai precis al ratei de eliberare; utilizat pentru Wellbutrin CR și Ritalin CR.
• CD (livrare controlată sau livrare crono): Folosit de nume de marcă specifice (de exemplu, Cardizem CD) pentru a descrie tehnologia proprietății capsule de gelatină multiparticule.
• LA (acțiune prelungită): Frecvent în medicamentele psihiatrice și pentru durere; funcțional o altă desemnare ER.

Din punct de vedere normativ, FDA cere ca produsele medicamentoase cu eliberare prelungită să demonstreze profiluri specifice de dizolvare in vitro și date farmacocinetice in vivo pentru a se califica pentru desemnarea ER, indiferent de sufixul de marketing pe care îl alege producătorul.

Capsula de gelatină vs. tabletă cu eliberare prelungită: diferențe cheie

Formulările cu eliberare prelungită vin atât sub formă de capsule, cât și sub formă de tablete. Alegerea dintre ele afectează experiența pacientului, producția și, uneori, performanța clinică.

Progrese în tehnologia capsulelor de gelatină cu eliberare prelungită

Domeniul continuă să evolueze. Mai multe abordări emergente extind ceea ce formulările de capsule cu eliberare prelungită pot realiza.

Sisteme de livrare a medicamentelor printate 3D

Fabricarea aditivă (imprimarea 3D) permite crearea de structuri interne de medicamente cu geometrii complexe care sunt imposibil de realizat prin granulare sau acoperire convențională. Aceste structuri imprimate pot fi încapsulate într-o capsulă de gelatină pentru a produce profile de eliberare programabile, foarte precise. FDA a aprobat primul produs medicamentos imprimat 3D (Spritam, levetiracetam) în 2015, semnalând acceptarea de reglementare a acestei abordări de producție.

Capsule cu eliberare prelungită vizate de colon

Pentru tratamentul bolilor inflamatorii intestinale, cercetătorii au dezvoltat sisteme de capsule care combină eliberarea dependentă de pH și dependentă de timp pentru a viza în mod specific colonul. Sisteme ca CODURI (sistem de livrare țintite în punctele de culoare) utilizați un miez care conține lactuloză care este fermentat de bacteriile colonice pentru a declanșa eliberarea - un mecanism de eliberare extins, în întregime condus de microbi, unic pentru mediul colonic.

Formulări cu capsule cu eliberare prelungită pentru prevenirea abuzului

Ca răspuns la epidemia de opioide, agențiile de reglementare încurajează sau solicită acum formulări de descurajare a abuzului pentru produsele opioide cu eliberare prelungită. Tehnologiile includ încorporarea agenților de gelifiere care fac medicamentul neinjectabil atunci când este dizolvat, încorporând antagoniști opioizi (naltrexonă) în straturi interioare care eliberează numai atunci când produsul este manipulat și folosind bariere fizice care rezistă la zdrobire sau extracție. Aceste sisteme se bazează în continuare pe învelișul capsulei de gelatină ca vehicul exterior de livrare, dar arhitectura internă este proiectată cu straturi suplimentare de descurajare a abuzului.

Sisteme cu capsule cronoterapeutice

Cronoterapia aliniază administrarea medicamentelor cu ritmurile biologice circadiene ale corpului. Unele afecțiuni - artrită reumatoidă, astm, angina pectorală - au un vârf în simptome în primele ore ale dimineții (4-8 AM). Sistemele de capsule cronoterapeutice cu eliberare prelungită sunt proiectate cu un timp de întârziere programat, astfel încât un medicament luat la culcare să-și elibereze sarcina utilă terapeutică exact în aceste ore de dimineață cu risc ridicat, mai degrabă decât în ​​momentul administrării.

Ghid practic pentru pacient pentru capsule cu eliberare prelungită

Înțelegerea modului în care funcționează capsulele cu eliberare prelungită ajută pacienții să le folosească corect și să evite erorile care le compromit eficacitatea.

• Nu zdrobiți sau mestecați niciodată: Cu excepția cazului în care informațiile de prescriere sau farmacistul confirmă în mod explicit că produsul este sigur de deschis (sisteme multiarticulate), nu zdrobiți, mestecați sau spargeți capsulele cu eliberare prelungită. Procedând astfel, întreaga doză poate fi eliberată rapid, provocând toxicitate.
• Luați la ore consecvente: Capsulele cu eliberare prelungită se bazează pe o sincronizare constantă pentru a menține niveluri plasmatice constante. Luarea unei capsule o dată pe zi la aceeași oră în fiecare zi evită lacunele sau suprapunerile în acoperire.
• Nu schimbați mărcile fără sfatul medicului: Diferiți producători pot utiliza diferite tehnologii cu eliberare extinsă pentru același medicament. Versiunile generice și de marcă sunt bioechivalente conform standardelor FDA, dar pacienții individuali pot răspunde uneori diferit la diferențele de formulare, în special pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust, cum ar fi litiu sau teofilina.
• Depozitați corespunzător: Păstrați capsulele de gelatină în ambalajul lor original, ferite de căldură și umiditate excesivă. Dulapurile de baie, adesea calde și umede, nu sunt locuri ideale de depozitare.
• Învelișuri de capsule goale în scaun: Osmotice și unele sisteme de eliberare prelungită bazate pe matrice își excretă coaja intactă în scaun. Acest lucru este complet normal și nu înseamnă că medicamentul nu a fost absorbit. Medicamentul în sine a fost deja eliberat și absorbit; rămâne doar vehiculul de livrare inert.